個體化精準醫療丨PDX模型引領腫瘤治療“私人訂製”時代

轉化醫學網茨木2017-07-21 22:48:41

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近年來,隨著高通量測序技術與靶向療法的進展,腫瘤疾病在基礎研究、轉化醫學以及臨床研究方面取得了突破性的進步,但是眾多腫瘤傳統治療方法和新治療方法並沒有給患者帶來更好的預後,臨床轉化研究的高失敗率使得抗腫瘤藥物的創新發展十分有限。這些均表明人類腫瘤分子生物學機制研究和臨床前藥物實驗研究仍任重而道遠。


小鼠腫瘤模型一直以來都是作為腫瘤研究體內實驗的最基本模型。人源腫瘤異種移植模型(patient-derived xenograft model ,PDX模型)是指將手術病人的腫瘤組織切下來以後,接種在免疫缺陷的小鼠體內,在小鼠身上成瘤以後進一步傳代以待後續研究。建成的這個模型保留了腫瘤患者的組織型和遺傳學特徵,並且維持了腫瘤的異質性。PDX模型能幫助科學家更好地研究腫瘤異質性和遺傳複雜性,更深入探究腫瘤發生機制及發現潛在治療靶點,還可以幫助預測患者對治療藥物可能產生的反應,包括療效、毒副作用、吸收程度等,因此被廣泛的應用到腫瘤藥物研發當中。相比傳統腫瘤細胞異種移植動物模型,應用PDX模型進行一些治療方法臨床應用潛力的評估會更加精確,它能提供更好的臨床前藥物療效測試及分析。


近年來,隨著腫瘤精準醫學概念的提出,對PDX小鼠模型的需求和利用正日益擴大,尤其是藉助於PDX小鼠模型進行腫瘤有效藥物的篩選和評估,並逐步將其應用於臨床上指導腫瘤患者的個體化治療。PDX模型結合臨床數據、基因組圖譜以及藥效數據可以增加藥物特異性,應用於腫瘤患者個體化治療,提高臨床治療成功率。


PDX模型三大應用領域


臨床前的應用:藥物篩選


臨床前傳統意義上藥物篩選都是將腫瘤細胞系打在老鼠皮下,也就是建立Cell Xenograft model。後來經過多年的應用,大家發現這種模型篩選結果跟臨床的相關性不到5%。所以大約20年前的時候德國人開始採用將腫瘤組織樣本,直接接種在老鼠皮下的方法,建立PDX模型。經過10~20年的驗證,大家發現利用這種PDX模型進行藥物篩選的結果跟臨床的相關性高達89%~90%,所以全球的藥廠現在都逐步採用PDX模型進行腫瘤藥物的篩選。


臨床期間的應用:指導用藥


在當前的治療中,手術以後化療和靶向藥物治療存在著很多的隨機性與盲目性。往往一線藥根據指南使用過之後,二三線藥的選擇具有很大的隨機性。在這種情況下,因為PDX模型跟臨床相關性較高,所以國外開始嘗試使用這種模型,通過藥效結果指導臨床的用藥。


例如,在面對某種癌症的實際臨床治療中,我們可以首先為患者建立PDX模型,研究哪些藥物或藥物組合對該特定的患者有效。通過PDX模型我們發現除一線治療外,這位患者只對某種特定的二線治療藥物敏感,如果是按照常規治療方式,那這位患者在一線治療後出現轉移可能都試不到適合他的藥物。而有了PDX模型我們可以很輕鬆的找到適合他的二線藥物。經過這些年的發展,國外很多大的醫院都在推廣PDX模型的臨床應用。


科研方面應用:探索新靶標


PDX模型還可以被用來尋找新的腫瘤標誌物,進行腫瘤克隆演化、腫瘤分子特徵、腫瘤致病機制等方面的研究,輔助高校研究所醫院研究人員進行腫瘤治療方面最新研究。 


PDX模型最新臨床應用


癌症患者來源的異種移植模型不僅能忠實地保留患者腫瘤的分子表型和基因型變化,而且能夠再現原發腫瘤的異質性,因此被應用於腫瘤耐藥機制和抗腫瘤藥物篩選的研究。該模型保留了患者腫瘤基因表達模式、突變情況、藥物反應和腫瘤結構等生物學特性,在臨床腫瘤治療轉化醫學研究中具有不可替代的作用。PDX模型作為一個新的臨床評價腫瘤藥物敏感性的工具已在多種腫瘤治療中發揮作用,且越來越受關注。 


胰腺癌


PDX模型對胰腺癌患者非常重要。同一種抗腫瘤藥物,對不同的胰腺癌患者的效果是不一樣的。通過PDX模型的藥物敏感性研究,可以很好地預測患者對某些藥物是否敏感。


胰腺癌發病凶險,一線用藥是根據指南用藥,二線基本沒有指南,多數是經驗用藥,所以在這種情況下PDX模型特別有價值,在通常情況下給病人做8-10個藥物。如果患者在輔助治療後出現復發,就可以從中選擇一個比較合適的藥物/藥物組合。如果沒有PDX模型,只能通過不斷的試藥,有可能耽誤最佳治療時機。PDX模型為患者節約了寶貴的時間。有的患者在第一個療程還沒結束時,PDX模型實驗結果就已經出來了。而此時患者已經出現肝轉移了,說明一線療程的藥物選擇是錯誤的。在這種情況下我們就可以根據PDX的藥物篩選結果,立即換藥。


乳腺癌


乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,大多數病人因原發或獲得性藥物抵抗最終死於乳腺癌的轉移和耐藥。近些年,隨著幹細胞理論研究的不斷深入,越來越多的證據表明腫瘤組織中存在一小群腫瘤幹細胞,它們具有自我更新及形成各種不同譜系腫瘤細胞的能力,它們是導致腫瘤產生以及腫瘤復發和轉移的根源。因此,針對腫瘤幹細胞而研製出有效的藥物,才有望從根本上戰勝癌症。


目前,乳腺癌幹細胞異種移植的動物模型已建立,但是這種模型還處於初級階段,有些腫瘤幹細胞的成瘤率還不盡如人意,並且近些年的研究也僅侷限於乳腺原位接種成瘤。因此,如何模擬出與人乳腺癌發病機制相似的動物模型是亟待解決的問題,以通過有價值的動物模型來尋求更好的治療策略。體內臨床動物模型在癌症新療法中有重要的用途,是評估抗腫瘤藥物臨床療效和預測藥物毒性的有效工具。然而不同於結腸癌和胰腺癌等其他癌種,乳腺癌異種移植模型尤其難建立。在過去的50年裡,大部分臨床知識是基於研究細胞系的異種移植模型, 如將乳腺癌細胞皮下注射獲得。這些模型遺傳學背景清楚並能進行基因敲除、轉基因等技術操作,但是他們不能預測由於細胞系產生的遺傳變異和腫瘤異質性,從而導致不能準確判斷藥物在臨床試驗中的作用,因此需要重新創建複雜的原發乳腺癌模型來克服這個問題。


PDX模型可以將手術中獲得的新鮮乳腺腫瘤組織移植到免疫缺陷小鼠,用於藥物開發和預測針對病人個體化治療的靶向製劑。通過基因診斷技術將PDX模型和病人來源的腫瘤之間進行復雜多重比較,證實在基因拷貝數、基因突變和表達模式等方面二者具有高度一致性。近年來,臨床上有關乳腺癌PDX模型應用的報道數量呈指數增加。


卵巢癌


當前常用的卵巢癌研究模型是細胞模型和細胞株移植模型,由於細胞模型的缺陷,如體外培養時間過長導致難以避免的遺傳改變及生物學行為變化,難以真實模擬卵巢癌的異質性和宿主微環境。因此我們迫切需要一個合適的臨床模型來研究卵巢癌發生、發展、轉移的機制,研究化療治療及化療耐藥的機制,研究卵巢癌新的治療方案。而人源化的卵巢癌PDX模型很好的保留了與原腫瘤組織的相似性,為卵巢癌的精準治療提供合適的模型。在實驗建模中發現,卵巢癌移植瘤均生長良好,經鑑定移植瘤與原組織的組織病理學和分子特點相似,PDX模型可以為卵巢癌的精準治療提供臨床研究平臺。


不僅僅是胰腺癌、乳腺癌及卵巢癌,PDX模型在其它惡性腫瘤,如非小細胞肺癌、前列腺癌、結腸癌、軟組織肉瘤、白血病、鱗狀細胞癌中,均取得了重多的臨床和科研成果,根據全球領先的PDX模型臨床用藥藥敏檢測及臨床前藥物篩選平臺——上海立迪生物技術有限公司最新的數據,他們的PDX模型已取得諸多成功的案例(見下表),以這些技術為基礎,立迪生物能夠為醫生和患者提供精準的臨床用藥指導,以及為藥企提供一流的藥物研發及相關服務。


Cancer type

Total

Bladder Cancer 膀胱癌

7

Brain tumor 腦癌

7

Breast Cancer 乳腺癌

9

Cervical Cancer 宮頸癌

4

Cholangio Cancer 膽管細胞癌

39

Gallbladder 膽囊癌

12

Colon Cancer 結腸癌

47

Diffuse large B cell lymphoma 瀰漫性大細胞淋巴癌

1

Endometrial Cancer 子宮內膜癌

9

Esophagus Cancer 食道癌

19

Gastric Cancer 胃癌

147

HCC Cancer 肝癌

55

NSCLC 非小細胞肺癌

67

CTC-derived Lung Cancer 肺癌

16

Ovarian Cancer 卵巢癌

42

Pancreatic Cancer 胰腺癌

202

Prostatic Cancer 前列腺癌

5

Rectal Cancer 直腸癌

29

ACCadenoid cystic carcinoma)腺樣囊性癌

2

Osteosarcoma 骨肉瘤

2

Head and Neck cancer 頭頸部腫瘤

7

Total

728

(數據來源:立迪生物)


PDX模型小鼠是腫瘤患者的的完美替身,可替代腫瘤患者對不同的治療藥物或方案進行體內藥效學檢測,更是試藥的完美替身,通過將二,三線治療藥物進行排序,從中篩選出最優的治療藥物或方案作為臨床用藥參考,可以提高腫瘤患者臨床治療的有效性。未來腫瘤個體化精準醫療方案制定,非PDX模型莫屬!


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TAGS:PDX模型腫瘤藥物臨床