香港浸會大學研發基於精準醫學的成骨治療策略

BioArt2018-08-29 01:31:00

責編丨迦漵


重組骨形成蛋白BMP-2(Bone morphogenetic protein 2)已被批准用於脊柱融合中的局部成骨治療,但重組BMP-2蛋白局部成骨治療的效果在不同的患者中存在明顯的個體差異。


近日,香港浸會大學張戈教授團隊、呂愛平教授團隊與香港中文大學張保亭教授團隊合作在Nature Communications發表了題為Inhibition ofosteoblastic Smurf1 promotes bone formation in mouse models of distinctiveage-related osteoporosis的研究論文。該研究首次揭示了重組BMP-2蛋白治療效果存在個體差異的潛在機制,由此篩選併合成了基於的具有成骨治療活性的化合物。



BMP信號通路在成骨細胞介導的骨形成過程中發揮重要作用。BMP分子啟動該信號通路,從而激活成骨相關基因的表達。然而,Smurf1泛素化降解BMP通路的關鍵分子,對骨形成發揮負調控作用。年齡相關性病人可以基於骨內BMP-2水平和Smurf1活性分成不同亞群。有意思的是,其中一個大的亞群具有正常的BMP-2水平和升高的Smurf1活性(BMP-2n/Smurf1e),另一個亞群具有降低的BMP-2水平和正常的Smurf1活性(BMP-2d/Smurf1n)。BMP-2d/Smurf1n亞群接受重組BMP-2治療後局部成骨治療後的脊柱融合得到了顯著改善,BMP-2n/Smurf1e亞群卻對重組BMP-2無響應。靜默Smurf1可以改善BMP-2n/Smurf1e亞群患者的成骨細胞分化能力,提示Smurf1活性升高是重組BMP-2治療效果在BMP-2n/Smurf1e亞群患者不佳的潛在機制,抑制Smurf1活性是改善BMP-2n/Smurf1e亞群患者脊柱融合的潛在治療策略。


據悉,該工作針對Smurf1設計了小分子抑制劑的篩選策略,從超過四萬多的數據庫中篩選到了潛在Smurf1小分子抑制劑。該小分子抑制劑為來源於中藥補骨脂的查耳酮的衍生物,其可以特異性地與Smurf1結合,抑制Smurf1的活性,改善BMP信號通路地活性。局部給藥後,該查耳酮衍生物有效促進了BMP-2n/Smurf1e亞群骨質疏鬆小鼠模型脊柱融合中的局部骨形成。


此外,該工作也對查耳酮衍生物的全身性骨質疏鬆治療效果進行了評價。結果卻顯示該查耳酮衍生物無法顯著改善BMP-2n/Smurf1e亞群全身骨形成。進一步分析發現該查耳酮衍生物無法有效到達骨組織。該查耳酮衍生物無法改善BMP-2n/Smurf1e亞群全身骨質疏鬆的可能原因是無法有效實現靶向骨組織的成骨細胞。因此,將該查耳酮衍生物與該研究團隊前期篩選獲得的適配子成骨細胞靶向肽(DSS)【1】,通過自行開發的適配子-小分子化合物鏈接合成技術進行偶聯【2】,得到的偶聯物通過實驗證實了能夠改善查耳酮衍生物的骨組織和成骨細胞靶向分佈,有效促進了BMP-2n/Smurf1e亞群全身骨質疏鬆的治療。


論文第一作者樑超博士透露,目前他正在牽頭與的合作伙伴以及相關的深港企業共同探討藥物轉化與開發的具體事宜。


另據該論文的共同第一作者-深圳人民醫院脊柱外科副主任醫師彭松林博士介紹,這項工作起始於2012年,他當時作為一名脊柱外科醫生在香港浸會大學骨與關節疾病所從事訪問博士後研究,對於一種治療藥物在不同的患者中的效果存在個體差異的現象引起了他和導師張戈教授、呂愛平教授的極大興趣,隨即開展了長達6年的深港骨科臨床標本庫的建設與轉化醫學研究工作。


基於精準醫學的成骨治療策略


參與這項深港臨床標本庫建設的還有深圳人民醫院脊柱外科主任楊大志教授,他對臨床和科研院所的合作取得了如此驚喜的成果感到非常高興,認為“這項精準醫學研究將為脊柱融合手術的治療提供全新的思路和參考”。楊教授目前正在為擴大臨床樣本庫的建設積極準備,旨在加強粵港澳大灣區骨科臨床與轉化醫學及基礎研究的合作,尋求骨質疏鬆及脊柱融合的治療新策略,造福病人。


據悉,參與該工作的共同第一作者還有北京大學深圳醫院的李傑博士(共同通訊作者-香港中文大學醫學院中醫學院的張保亭教授的團隊成員)、香港浸會大學整合生物信息醫學與轉化科學研究所(IBTS)的官道剛博士(共同通訊作者呂愛平教授的團隊成員)、香港浸會大學精準醫學與創新葯物研究所的魯軍博士和江峰博士。


張戈教授透露,目前正在建設由多位粵港澳院士、科學家參與的粵港澳大灣區基於適配子的轉化醫學與藥物發現的國際合作平臺(HKAP)(https://www.hkaptamer.com/),期待有更多的成果貢獻臨床。


張戈教授與呂愛平教授組成的聯合研究團隊長期致力於骨與關節疾病的分子機制與轉化醫學研究。自2012年以來,該聯合團隊主持的多項研究工作分別發表於Nature Medicine (Zhang G, et al. 2012)Nature Medicine (Wang X, et al. 2013)Nature Medicine (Liang C, et al. 2015)Nature Communications (Li D, et al. 2016)Nature Communications (Li F, et al. 2018)Nature Communications (Yan B, et al. 2017)Biomaterials (Liu J. et al. 2015)以及Biomaterials (Liang C. et al. 2018)


參考文獻:

1、Zhang, G., Guo, B., Wu, H., Tang, T., Zhang, B. T., Zheng, L., ... & To, K. (2012). A delivery system targeting bone formation surfaces to facilitate RNAi-based anabolic therapy. Nature medicine, 18(2), 307.

2、Li, F., Lu, J., Liu, J., Liang, C., Wang, M., Wang, L., ... & Zhang, Z. K. (2017). A water-soluble nucleolin aptamer-paclitaxel conjugate for tumor-specific targeting in ovarian cancer. Nature communications, 8(1), 1390.


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