AACR2018專家視角 |郭劍明教授盤點膀胱癌領域免疫治療最前沿研究

中國醫學論壇報2018-12-30 16:52:04

2018年4月14~18日,美國癌症研究協會(AACR)年會在美國芝加哥舉行。AACR是世界上創立最早、規模最大的專注於癌症研究的科學組織,每年,來自世界各地的腫瘤學家、科學家、醫療專業人員和患者都會雲集於此,分享和交流在癌症預防和治療領域的最先進的研究成果。在今年的AACR年會上,免疫治療相關研究在膀胱癌領域收穫頗豐。復旦大學附屬中山醫院郭劍明教授對膀胱癌領域免疫治療多項研究進行了盤點,以專家視角點評該領域最新進展。


“免疫檢查點抑制劑在膀胱癌患者中應用前景廣闊,多種PD-1/PD-L1獲批,並正在開展或單藥或聯合治療UC患者的研究,為膀胱癌患者提供更多有效的治療方案。多重生物標記物的組合可能為治療結果提供更強的預測價值,而聯合治療或將更進一步改善治療效果。同時,包括百濟神州Tislelizumab在內的本土企業自主研發的免疫檢查點抑制劑也正在中國患者中開展相關臨床研究,期待將來惠及更多中國的膀胱癌患者。”


免疫檢查點抑制劑研究數據更新


肌層浸潤性膀胱癌新輔助治療:PURE-01研究中期結果


PURE-01研究是一項開放標籤、單臂、2期研究,主要研究目的為在根治性膀胱切除術前評估採用Pembrolizumab新輔助治療。病理學完全緩解率(pT0)為研究主要終點。病灶治療前(TURB)和治療後(RC)的生物標誌物分析包括:IHC PD-L1組合陽性評分(CPS),FoundationOne基因測序、量化腫瘤突變負荷(TMB)。


截至2018年1月共入組34例患者。本次中期分析時,22例患者有可評估的主要終點。其中7例為pT0(31.8%),3例為pTa/is(總pT≤2率:45.4%)。在TURB樣本中,所有pT0患者的PD-L1 CPS> 20%,而所有非pT0患者的CPS≤10%。pT≤2應答患者的中位TMB為12.28 mut/mb,而未應答患者為7.02 mut/mb。在6個可評估的患者中,治療前和治療後突變模式(平均有44.5%重疊突變)中發現顯著差異,包括FGFR改變。


CPS> 20%與pT0應答之間發現顯著關聯,再加上高TMB與pT≤2應答,未來可能會改變臨床實踐。(CT003)


Durvalumab單藥或聯合治療轉移性尿路上皮癌


在一項評價PD-L1抑制劑Durvalumab單藥治療局部進展/轉移性尿路上皮癌(mUC)療效和安全性的1/2期、開放標籤的臨床研究中,201例接受治療的UC IV期患者中位隨訪16.9個月,客觀緩解率(ORR)為17.4%。 PD-L1高表達組(≥25%)與低表達組(<25%)的ORR分別為27.5% 和5.8%。62.9%的患者緩解持續時間(DOR)超過12個月(最長為25.7個月)。中位總生存期(OS)為10.5個月,PD-L1高表達組與低表達組OS分別為19.8個月vs.4.8個月。主要不良反應包括疲乏(19.4%);食慾減退、皮疹(9%)、腹瀉(8%),共19例患者(9.5%)發生了3-4級AE,其中6例終止實驗,2例死亡被歸因為治療相關AE。進步一隨訪結果表明,Durvalumab在PD-L1高表達的UC患者中表現出了持久的臨床活性和可耐受的毒性。(CT031)


另一項Durvalumab(D)+CTLA-4抑制劑Tremelimumab (T)聯合治療mUC的多中心、開放標籤、劑量擴展的1期研究,經鉑類化療失敗的mUC患者首先接受D 20 mg/kg+T 1 mg/kg Q4W治療4個月後,再給予D 10 mg/kg Q2W 治療12個月,其主要終點為安全性和PD-L1低表達組(<25%)的抗腫瘤活性。研究入組168例患者,中位隨訪11.6個月,治療相關AE為75.6%,其中發生3-4級AE為28.6%。1例患者發生了與治療相關的死亡(肺出血)。11.9%的患者由於治療相關AE終止了實驗。總體ORR為20.8%(35/168),其中包括4例CR。6個月時,PFS為25.4%,OS為60.9%。而PD-L1高表達組的治療反應率顯著更高(29.4% vs. 15.1%),中位OS顯著更長(18.9個月 vs. 8.0個月)。


研究者認為D+T治療方案具有良好的安全性,且與經治mUC方案相比,即使不考慮PD-L1表達情況,此方案也具有令人鼓舞的抗腫瘤活性和生存率。(CT112)


Nivolumab單藥治療經鉑類化療失敗的mUC:Checkmate 275研究數據更新


在Checkmate 275研究中,Nivolumab單藥治療mUC已被證實具有良好的療效及安全性(ORR 19.6%)。這項研究共納入270例患者,中位隨訪時間24.5個月,更新數據顯示總體ORR為20.4%。在前期研究隨訪11.5個月後,又有9例患者獲得了完全緩解。


在所有患者中,同時具有較高腫瘤IFN-γ水平和較低循環MDSCs水平的患者OS最長,而較高IFN-γ和高基線MDSC水平通常會導致較低的OS。這一生物標誌物有可能成為Nivolumab療效的預測因子。(CT178)


膀胱癌患者預後預測


研究者通過對Imvigor210患者的樣本分析發現,預存T細胞免疫和TMB與Atezolizumab治療mUC的應答相關,然而,TGF-β信號通路卻是一個負向的應答指標,特別是在mUC常見表型,即免疫耐藥的腫瘤中。這三個獨立的生物學特性可以成為很好的mUC治療的預後預測因子。此外,數據顯示,TGF-β可以通過抑制T細胞的浸潤而抑制腫瘤的活性。(2979)


另一項研究通過建立4種分子亞型用以區分膀胱尿路上皮癌(BLCA)不同的臨床結果。大部分患者屬於第1類,即低級別的非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC),與NMIBC的預後相關;第2類,以FGFR3過表達為特徵,並且下調免疫通路,顯示出中等程度預後;第3類,顯示了高表達的細胞週期基因且下調notch信號傳導途徑,此外,高級別的NMIBC也主要存在於第3類中,這類患者更有可能進展為肌層浸潤性膀胱癌(MIBC);第4類,主要由MIBC組成,具有免疫相關基因高表達的特徵,其與免疫治療的應答率正相關。與預期結果一致,研究發現,第3類NMIBC 患者的疾病進展率與其他3類相比顯著增加。(4343)


免疫治療多點開花,Tislelizumab

乘勢而來


由以上研究我們看出,今年AACR大會上,在膀胱癌領域,免疫治療百花齊放,相關的研究也不斷更新。與此同時,百濟神州Tislelizumab(BGB-A317)正在開發作為單一療法以及與其它治療組合的療法用以治療實體瘤和血液系統癌症。Tislelizumab是一種正處於臨床試驗階段的人源化單克隆抗體,屬於免疫檢查點抑制劑PD-1。Tislelizumab對PD-1有很高的親和性和特異性。它與目前獲批的PD-1抗體的差異性在於其Fc區域的設計,基於臨床前數據, Tislelizumab被認為可在最大程度上減少由其他免疫細胞帶來的負面調節作用。


Tislelizumab目前正在中國開展一項用於治療PD-L1陽性的局部晚期或轉移性膀胱尿路上皮癌的經治患者的單臂、多中心、II期研究,該研究已獲得中國食品藥品監督管理總局(CFDA)批准(批件號2016L08019),目前正在上海、北京、廣州、南京、天津、杭州、南昌、廣州、成都、武漢、福州、溫州、瀋陽等地多家三甲醫院的泌尿外科或腫瘤科開展。研究計劃納入總樣本量為110例受試者,其中在中國約入組100例。研究主要終點指標為客觀緩解率(ORR);次要終點指標為緩解持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)和總生存期(OS)。

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