細胞圖譜搶跑者郭國驥 “世界領先”背後的日與夜 | 2019青年力量

南方人物週刊2019-05-04 19:29:50

▲郭國驥在雪佛蘭2019青年力量致敬盛典後接受本刊記者採訪


當全球航天人正為“重返月球”瘋狂時,生命科學的“新登月計劃”也在向縱深推進。上億資金,全球頂尖團隊,匯聚“人類細胞圖譜計劃”。然而一年前,世界第一張哺乳動物細胞圖譜在中國實驗室誕生時,人們不由驚歎,“一個初出茅廬的年輕教授單挑了整個領域”


本文首發於南方人物週刊2019年第11期

文 |  本刊記者 陳竹沁 發自北京

編輯 | 周建平 rwzkjpz@163.com

全文約6973字,細讀大約需要15分鐘


郭國驥領取雪佛蘭2019青年力量獎項



這並不是一次順利的採訪。坐在郭國驥先生對面,我不時感受到他努力想要壓抑下去的煩躁。思考間歇的停頓,也變得像太陽蒸發一滴水那般,漫長而焦灼。一個小時後,他委婉地說,“差不多了吧我感覺……”


34歲的浙江大學醫學院教授側過身,自顧敲打起辦公桌上的筆記本電腦——一份材料的deadline還剩半小時。攝影師還想請他去科研樓下,補張背景開闊的照片。他沒有回頭,拱手求饒,還是細聲細氣的口吻,“不行不行不行,放過我吧。”


陰影從見面起就已浮現。為了獲得乾淨的背景,攝影師提出要搬動靠牆的一張沙發,他下意識說著,“有必要嗎?”“快點。”實驗室裡的拍攝要順利些,他一把抓起白大褂主動披上,淡定地端起裝著蠑螈的小水槽,“這個是要‘犧牲’掉的。”


在這裡,所有實驗動物的“殉職”叫作“犧牲”。透過玻璃壁,一隻擁有嬰兒般粉紅肌膚的兩棲動物,正瞪著大眼張望著比它還古怪的人類。未來,它的各個器官組織會成為薄薄的切片,細胞解離、消化後,一一落入指甲蓋大小的微孔板裡,等待被測序、“畫像”。


技術已非難題,但國際競爭激烈異常。這似乎是郭國驥的壓力之源。繼小鼠之後,郭國驥實驗室目前已經開展三個物種細胞圖譜工作,多篇相關論文正在投稿或評審階段。就連走在路上,腦子裡縈繞的還是這樣的問題:“我們的時間不多了。”生怕國外團隊攜學術話語權優勢分分鐘搶先。


時間回到2018年2月23日,郭國驥及其團隊正是“爆冷”的主角,其實驗室構建的“世界第一張小鼠細胞圖譜”在《細胞》(Cell)雜誌發表。這時,距離他由哈佛醫學院(博士後)歸國,僅僅過去了三年多。


兩週後,歐美科學機構領銜的“人類細胞圖譜計劃”(HCA)公佈了項目正式落地以來的首份成績單——人類25萬個發育細胞的圖譜,數據量只相當於郭國驥小鼠圖譜的六成多。


“美國很多學校根本沒有預料到中國會冷不丁爆出這樣一篇文章,包括斯坦福、麻省理工、哈佛的教授私底下有的聯繫我、有的傳話到我耳邊,對這項成果評價很高,不得不承認我們確實搶了他們的風頭。”郭國驥曾這樣感嘆。



生命科學的“元素週期表”


“21世紀是生命科學的世紀。”和許多80後同齡人一樣,郭國驥是聽著這句話走進生物專業的。其標誌性里程碑就是2003年4月15日宣告完成的人類基因組計劃(HGP)。它被譽為生命科學的“登月計劃”,耗資30億美元,有六國科學家參與其中。


如今,全基因組測序成本已降至數千美元以下,大眾消費級基因檢測產品市場火熱。基因治療等生物技術的飛速發展,是當年的郭國驥無法預料到的。


曾在物理、數學、化學“全國中學生競賽”上均有斬獲的他,進了大學只覺得生物專業知識非常繁瑣,“尤其是發育生物學、細胞生物學,生物體系變量太多,完全不像物理、化學一樣有特別明確的規律和方程。”當年活躍在武漢大學文藝社團的他,還創作過一首名為《鬱悶》的歌曲,唱著普通學子的心聲,“每一次的實驗,數據都太爛,失敗失敗得鬱悶”,“一不小心,就掛了幾個學分,自責自責得鬱悶”……


後來,還是科研的好奇心將郭國驥從校園原創歌手的軌道上拉遠。他渴望能最終解碼生命方程,就像坐擁牛頓第二定律,或是一張化學元素週期表,“有了這個方程,無論什麼物種的基因組,只要給出序列,不用做任何研究,我們也能預測出它到底有多少細胞種類,各是什麼樣的狀態。”


早期基於群體細胞分析所獲得的平均性數據,往往忽略了細胞個體間廣泛而巨大的異質性。事實上,人體各類細胞的總量,是銀河系恆星數量的100倍,現在還沒有人能宣稱,人類細胞的種類究竟有多少。


2009年以來,單細胞轉錄組、基因組、全基因組測序技術相繼出現,使得人們能夠前所未有地清楚識別特定細胞及其功能,深入瞭解生物體的生理和病理機制,如干細胞的分化、神經細胞的發育、癌細胞的病變機理、免疫細胞的功能等等。單細胞組學也被Deep Tech列為“2019生命科學領域十大技術趨勢”之一。


“人類對於生命的認知就像對浩淼宇宙的探索,單細胞測序賦予我們更為特殊的‘觀測’手段,去探索生命體‘星空’中不曾發現的重要物質。”在許多公開場合,郭國驥會用這樣詩意的語言描述自己的宏圖。通過海量的單細胞轉錄組大數據分析,不僅能夠發現全新類型的細胞,甚至還能模擬一些生命調控現象。


郭國驥團隊繪製的小鼠細胞圖譜,覆蓋了小鼠不同生命階段近50種器官組織的四十餘萬個細胞,對每一種器官內的組織細胞、基質細胞、血管內皮細胞和免疫細胞亞型進行了詳細的描述。比如,光肺部就有三十多種不同類型的細胞。


“大家以前只看到肺泡,其實在它們周圍有好幾種亞型的基質細胞。過去對基質細胞的研究很少,不夠深入,我們研究發現,其實它對組織特異性微環境有很重要的調節作用。現在我們把它都‘抓出來’,以後如果要再生一個肺組織的話,就不僅要有肺泡的上皮細胞,還要有基質和免疫細胞。通過比對細胞圖譜數據庫,我們還可以看到分化後腎臟上皮細胞的汙染,或者胰島β細胞分化不夠成熟,做出精確的鑑定。”


“如此豐富的單細胞轉錄組測序數據採用同一種技術、來自同一個實驗室、有統一的質量控制標準,這是小鼠單細胞圖譜測序數據的‘金礦’,必將為以小鼠為研究對象的發育生物學實驗室提供巨大的幫助。”北京大學生命科學學院教授湯富酬這樣評價。


目前,郭國驥實驗室為小鼠細胞圖譜建立了專門網站,供科學家共享數據。他們也在與一些團隊合作,對圖譜中發現的少量全部表達預測基因的特異性細胞,進行基因編輯敲除實驗,驗證它們的具體功能,但這類實驗預計需要四到五年,才能得到比較確信的結果。


郭國驥   圖 / 朱丹陽



“把不可能變成可能”


早在於新加坡國立大學讀博期間,郭國驥就進入了單細胞組學領域。作為入場超過十年的“超級玩家”,他毫不掩飾自己的學術自信和“雄心”,“普通實驗室會專注於某一種細胞種類或者某一個信號通路去做功能的研究,但這樣的工作最終還是無法看到生命調控的全貌。”


“一般擅長技術研發的實驗室,不會想要回答那麼有野心的問題,把整個物種(細胞圖譜)都做出來。有這樣想法的團隊,可能在生物技術上懂得不是太多,無法自己去搭建平臺。即便兩者兼顧,又可能不具備生物信息分析的能力。而我們團隊在這三方面正好有一個平衡點。”郭國驥對《南方人物週刊》說。


 “野心”始於哈佛醫學院博後期間。2013年,郭國驥完成了小鼠血液系統的單細胞圖譜繪製工作,並建立了新的造血幹細胞分化模型。“既然我能檢測一到兩個元素,我當然希望把整個‘化學元素週期表’都補齊,這是很容易想到的。但是當時我們用商業化測序平臺,分析一個細胞就要大約100元人民幣。血液系統一做完,就已經超支了,這會影響到整個實驗室(的其他項目)。所以成本是關鍵,當時很多人忽視了這個問題。”


2014年,30歲出頭的郭國驥經由浙江大學“高層次人才引進計劃”回國,成為浙大最年輕教授、博導之一。經費限制,仍然是擺在他面前的“大山”。當他拿出小鼠細胞圖譜的項目申請書時,許多人不相信這麼年輕的PI(首席研究員)有能力完成這麼龐大的任務。揣著100萬元左右的項目經費,想做50萬個小鼠單細胞測序,相當於每個細胞的檢測成本必須砍到兩塊錢左右。


由於十多位團隊成員均為在讀碩士、博士生,他們的工作很多都是“現學現賣”。浙大醫學院2015級研究生薑濛濛是郭國驥帶的第一屆學生,據她回憶,能不能把實驗平臺搭建出來,當初團隊成員心裡都沒底,“郭老師決定要做完全國產化的高通量單細胞測序平臺,試劑、材料等供應商都得我們一個一個去摸索和嘗試。一般人都喜歡在已有的平臺上做項目,自主搭建平臺存在各種風險。完全自主搭建一個原創的平臺是需要勇氣和魄力的,但是敢於走前人沒有走過的路的拓荒者,永遠都是不朽的。”


實驗平臺指的是一塊瓊脂糖澆築的微孔板,是實驗室裡的常見材料。看似只是一塊邊長三釐米的正方形薄片,上面卻密佈著十萬個直徑30微米的“小坑”,由細胞解離而成的單細胞懸浮液倒上去後,約一萬個細胞就被“捕獲”在一個個坑內。緊接著,實驗室設計合成的數萬個直徑25微米的磁珠索引,也逐一落入坑內,將單細胞封住,作為DNA索引標記,方便最後一步測序。


孔的大小、細胞密度、磁珠的合成等,決定著細胞的捕獲率。“這個過程中參考了很多文獻,在這些基礎上再做創新。平臺搭建就花了近一年時間,每天都在摸條件,現在也還在繼續優化。”姜濛濛說。由於團隊各方面經驗不足,難免會走一些彎路,“比如有一步驟只是簡單的PCR,但我們發現擴增序列一直不正確,過了一個星期才意識到普通的Taq DNA聚合酶會在PCR產物3'端帶A,換上高保真酶才解決了問題。在後期小鼠實驗時,像心臟、大腦等難消化的組織,我們也需要找其他實驗室尋求幫助。”


郭國驥介紹,過去傳統的單細胞測序技術一次只能捕獲數百個細胞,後來開發的“微流控”和“微液滴”技術,通量和效率都大大提升,但細胞被捕獲的過程缺乏質控,且對設備要求太高,不太容易規模化操作。相較而言,他們自主開發的Microwell-seq平臺可以洗滌懸浮液中的殘渣,同時“微孔”如果捕獲了雙細胞,還可以對其進行吹打,降低汙染率,兼具高通量和高質量的雙重特性,且成本低廉,填補了國內相關技術的一個空白。


不過,限於國內商業公司的專業技術水平,Microwell-seq平臺專利的商業開發前景尚不明朗。郭國驥面對的最新挑戰是,有外國科研團隊開發了一種百萬級別的單細胞測序工具(一次可測百萬個以上單細胞),上個月成果搶先發表,這與他們實驗室正在研發的新技術極其類似,“我們只能往千萬級別去推進。我國在原創性技術的研發能力上還有系統性的劣勢。很多時候第一個想到和第一個完成之間隔了十萬個為什麼”。


“郭老師老是問我們,你的文章亮點是什麼?多想一下跟別人不一樣的地方。對我們學生來說,剛開始接觸還是蠻難的,我們喜歡依樣畫葫蘆,先畫出來,再去思考如何畫得不一樣。有時候我們也會抱怨,這些研究別人都沒做過,讓我們如何下手?但對於郭老師來說,他覺得科研就是把不可能變成可能,有創新的科研才有靈魂。郭老師就是能創造這種idea的人。”姜濛濛笑說。


郭國驥   圖 / 朱丹陽



“最拼PI”的中國心


“一個初出茅廬的年輕教授單挑了整個學術界。”在一篇專訪郭國驥的文章中,科學公眾號《駐波》不吝美言。作者“博”為哈佛計算生物學方向博士,其所在實驗室同樣做單細胞組學研究,郭國驥的小鼠細胞圖譜《Cell》論文發表次日,他眼見實驗室裡所有人都在熱議,難以抑制同為華人科研工作者的“一點小小小的自豪感在心中激盪”。


“1998年,Craig Venter覺得HGP計劃進度太慢,自己靠shotgun新技術成立了私人公司Celera Genomics,宣稱可以用HGP成本的10%在四年內完成首個人類測序,並獲得人類基因組的專利。最終倒逼HGP不得不加班加點,在三年內完成了Human Genome的基本草圖。”在“博”看來,郭國驥的工作無異於“Craig Venter”的翻版,“在幾乎所有目光和財力都集中在以Broad Institute (哈佛-MIT共建研究所)為首的歐美頂尖機構的情況下……出人意料地成為最大‘黑馬’。”


2017年10月,“人類細胞圖譜計劃”獲得陳-扎克伯格基金會(CZI)鉅額贊助,成為2017年度全球生物領域最熱話題之一。其目標就是利用單細胞測序技術,對人體超過37萬億個細胞進行系統分類和解碼,以此推進對人類疾病的診斷、監測和治療。


首批入選的38個項目中,僅有一個來自中國,研究者為清華大學教授張學工,研究方向為單細胞測序分析的生物信息學全景。對此,中國科研工作者往往很容易聯想到,人類基因組計劃中,中國科學家只爭取到1%的測序工作,而美國和英國科研機構則分別佔了54%和34%左右。


在激烈的國際學術競賽中,郭國驥鮮明地感覺到國家話語權的重要性。他的實驗室最早一篇有關seq-well的技術文章,被Nature Methods拒稿,但同時期Broad Institute某實驗室的類似文章卻被接收,他一邊反思文章可能存在的不足,一邊鼓足勁搞票大的,也就是後來一舉成名的小鼠細胞圖譜。


早年在哈佛跟隨猶太人“老闆”的體會,進一步加深了他的民族認同和責任感,無論是家庭教育還是學術傳承,都必須培養“馬拉松精神”,“他們不一定有中國人顯得那麼聰明,但是非常踏實勤奮,要解決一個重大科學問題,就一直沿著那個方向走一輩子,眼光很長遠。”


“很多人會說,不就是刷個CNS(指 《細胞》、《自然》、《科學》三大刊),也沒啥創新。其實只有建立這樣的科研基礎,在更多領域有了話語權,才能形成良性的科研生態,誕生更多創新。”郭國驥感嘆,“正是因為有施一公先生多年奮鬥、持續出成果,整個結構生物學領域,中國才佔據了一定的優勢和話語權,體現在相關文章更容易發,其他人也更偏向引用中國學者的文章。如果中國有一百個施一公一樣的人,就有機會訓練出一千個能做更有創新工作的年輕人,而他們也許就是未來引領世界的動力。”


不過,他仍然清醒地承認,“我們實驗室也只是在一個針尖般大小的領域,暫時能夠領先半個身位那種感覺。要在細胞圖譜整個面上實現超越,沒有個五到十年肯定是完成不了的。而且還要實驗室的學生都能成長起來,每個人都能獨當一面才有可能,現在還差得很遠。”


作為公認“最拼的PI”,郭國驥常常工作到半夜,趕文章最忙的時候甚至通宵不睡覺。“可能因為老闆的風格是這樣,我們實驗室是沒有什麼娛樂活動的。”姜濛濛笑稱。有時候看到學生在打遊戲,郭國驥也會溫和地敲打兩句,“他覺得你現在應該多做點實事,讓自己變得更好,對以後有用,或者有影響。至少打遊戲想成為專業的還是很困難的,在這方面他有點強迫症,就是任何事要做就做到最好。”


有一次,姜濛濛問他,人一定要過得很優秀嗎,其實平平凡凡地過一生,不也很幸福嗎?


郭國驥淡淡回她,“浙大招這麼優秀的學生進來,總是要培養幾個對國家和社會有用的人才。”


郭國驥   圖 / 朱丹陽



人物週刊:用一個詞或一句話形容自己的現狀?


郭國驥:還可以更努力吧。


人物週刊:對你父母和他們的成長年代,你怎麼看?你理解他們嗎?


郭國驥:很不容易。我父親45歲才生了我。他們的夢想就是我能夠成才,所以從小對我的要求都非常嚴格。


人物週刊:對你影響最大的一個人、一本書,或者一部電影?


郭國驥:《阿甘正傳》挺喜歡的,但更震撼還是《肖申克的救贖》吧,讀研究生時候看的。其實每個人都是在做自我救贖嘛,但是能夠用那麼長時間,一個石子一個石子地自我救贖,這是毋庸置疑的英雄主義。


人物週刊:對我們的下一代,你有什麼期待?


郭國驥:民族復興的道路很艱難,不能鬆懈。其實我們1840年往後民族衰弱的這段歷史,一個是比較慘痛,另外一個也要意識到,能夠站起來還是很不容易的。比如說現在的中東、非洲,和平本來就是一個奢侈品,現在有這樣的機會,我們這幾代人的壓力肯定是要大一些。人均收入要追趕世界一流國家,追趕美國,還有很長的路要走。尤其走出這種原創性(道路)的國家,還需要大量年輕的科學家。但是如果不去奮鬥的話,你在世界的任何一個角落去生活,都無法獲得最終的認可。 


猶太人當時也遇到了很多的苦難,但是現在基本上是把持了美國的經濟科技文化。對吧?他們完成了自己民族的使命,我們不是說一定做得比他們好,但我們人口的基數在這裡,不獲得相匹配的世界認可度,對不起我們自己的民族。


對於孩子的教育,我也還是會嚴格的。亞洲人和歐洲人的一些身心條件,也許影響到他們生活和工作的方式。你看亞洲比較成功的公司,都相對比較軍事化,管理規則性比較強,成功的國家也有這樣的特點,法律比較嚴厲。我不是說喜歡這套體系,但我擔心如果給予過多的自由,人會變得懶散。


人物週刊:對你所從事領域的前景怎麼看?


郭國驥:單細胞組學和細胞圖譜前景很廣闊,是我們研究生命的一個新的方向。


人物週刊:責任、權利和個人自由,你最看重哪個?


郭國驥:在物質和資源並不是很豐富的民族和國家,社會責任要高於自由。個人見解,不一定對。


人物週刊:你珍視自己的哪種品質?最想改進的一個缺點是?


郭國驥:珍視的品質,勇於探索。


最想提高自己同時處理多個事情的能力,multi-tasking,這一點我比較弱,我一次就只能做一件事情。這可能和大腦結構有關。


人物週刊:最不願意把時間浪費在哪方面?


郭國驥:開會吧。


人物週刊:在時代的前進中,你期待自己充當怎麼樣的角色?


郭國驥:就是做好手頭的事情唄。






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